Science/생물학

억스 2012. 10. 23. 10:01


세계적인 연구팀은 파킨슨 병을 연구하는 동안 치료용 단백질 합성을 산업적으로 향상시킬 수 있었다. 코딩 유전자의 단백질 합성 활성화는 "안티센스"라고 하는 비 코딩 유전자 하나의 활성화에 의해 향상될 수 있다는 비 단백질 코딩 RNA의 새로운 기능을 이해할 수 있었다. 

단백질을 합성하려면 DNA는 유전 정보를 RNA로 전환하는 “전사” 과정을 이행하기 위한 RNA 분자를 필요로 한다. 이런 모든 RNA 분자의 총합을 "전사체" 라고 한다. 인간 전사체는 약 25천 개의 코딩 RNA 염기 서열 (즉, 합성 과정에 참여하는 염기 서열)과 함께 그보다 더 많은 비 코딩 RNA 염기 서열이 발견됐다. "센스" 라고 불리는 코딩 RNA의 염기 서열에 상보적으로 결합할 수 있다고 해서 이러한 RNAs의 일부는 "안티센스" 라고 불린다 (즉, 센스와 안티센스 RNA는 지퍼와 같다고 할 수 있다). [전사 과정에서 RNA 중합효소가 DNA의 두 가닥 중 어떤 것을 주형으로 선정할 것인가는 RNA 중합효소에 따라 다르다. 주형으로 이용되는 DNA 가닥을 안티센스, 다른 나머지 가닥을 센스라고 부르기도 한다.] 

RIKEN Omics 과학 센터는 이전에 단백질 코딩 유전자의 대부분에 해당하는 안티센스 RNAs를 발견했다. 이탈리아 Trieste에 위치한 SISSA 그룹의 연구원이 <네이처> 저널에 발표한 연구에 의하면, 어떤 특정 유형을 갖은 안티센스 RNAs는 유전 정보를 단백질로 번역하도록 코딩된 mRNAs를 자극하는 것으로 밝혀졌다. 이것은 mRNA와 상보적인 염기 서열을 갖는 안티센스 RNAs가 mRNA의 전사와 단백질 번역 과정을 전반적으로 억제하거나 조절한다는 현재의 이론과 대조적이다. 

대부분의 포유류의 게놈은 전사를 통해 비 코딩 RNA를 생산한다. RIKEN FANTOM 프로젝트에서 이전에 증명된 것에 의하면 가장 많이 생성되는 게놈은 비 코딩 RNAs로 구성됨을 알 수 있었다. mRNAs의 70 % 이상이 보통 전사 또는 번역을 억제할 것으로 생각되는 비 코딩 안티센스 RNAs와 세포에 연관되어 있다. 

SISSA와 RIKEN Omics 과학 센터를 포함한 협력단은 RIKEN FANTOM의 센스-안티센스 cDNA 복제에 대한 공동 연구에서, 현재까지 알려진 것과 반대되는 행동을 하는 비 코딩 안티센스 RNA의 집단을 찾아냈다. 이전까지 비 코딩 안티센스 RNA는 mRNA의 번역 과정을 향상시킬 것이라고 알려졌었다. 이 연구팀은 뇌 기능 및 신경퇴행성 질병에 관여하는 마우스 유전자인 Uchl1의 mRNA의 안티센스를 연구하여 그 기능을 밝혀냈다. 연구팀은 생물 정보학 및 RIKEN의 데이터마이닝을 사용하여 Uchl1 RNA의 안티센스가 하나가 아닌 포유류의 안티센스 RNAs의 큰 집단을 대표한다는 것을 알아냈다. 이것은 쥐와 인간의 세포와 다른 생물에서의 유사한 기능을 가질 것으로 예측될 수 있고, 모든 단백질 생산을 향상시킨다는 안티센스 RNA에 대한 첫 번째 보고이다. 

번역 과정을 자극할 수 있는 메커니즘은 리보솜과 mRNAs 결합의 증가에 기반을 두고 있다. 이것은 비 코딩 RNA의 역방향으로 배치되는 Uchl1의 안티센스 RNA의 반복적인 염기 서열을 갖는 SINEB2 요소로부터 매개효과를 얻을 수 있다. 특이성은 단백질 인코딩 mRNA의 도입 부분에 결합되는 짧은 안티센스 RNA 염기 서열에 의해 결정된다. 

왜 중요한 발견입니까?: 

많이 알려지지 않은 "긴, 비 코딩" RNAs에 대한 이러한 새로운 연구는 잘 알려지지 않은 일부 RNAs 분자에 빛을 비췄다. SISSA의 Stefano Gustincich 교수는 "우리는 어떤 돌연변이가 파킨슨 병의 유전적인 유형에 관련되는지에 대해 하나의 유전자 Uchl1에 초점을 맞췄다”고 말했다. "우리는 이 유전자에 일치하는 비 코딩 안티센스 RNA가 두 단편의 단백질과 SINEB2 염기 서열을 분류하는 센스 RNA와 일치하는 실제 안티센스 단편으로 구성된다는 것을 확인했다. 다른 하나는 단백질 합성을 자극하는 기능이 있는 동안, 안티센스 단편은 특정 유전자에 대한 코딩 RNA 열쇠를 갖도록 `자물쇠’의 기능을 갖추고 있다”고 설명했다. 

만약 다른 유전자의 유사와 안티센스 조각을 변경하면 SINEB2 염기 서열는 새로운 유전자에 미치는 자극 기능을 유지한다. Gustincich는 “이것은 중요하다”고 말하며 그 이유는 “이러한 SINEB2의 행동은 상업적 합성 과정에서 생성되는 모든 단백질의 치료 사용을 위한 단백질 생산을 자극하는데 사용될 수 있다는 것을 의미하기 때문”이라고 설명했다. 
RIKEN OSC의 연구 책임자인 Piero Carninci는 "우리는 긴 비 코딩 RNAs에 대해 하나 이상의 기능이 있다는 것을 확인할 수 있어 기쁘다"고 말했다. "게놈의 대부분은 많은 비 코딩 RNAs를 생산한다는 최초의 발견 이후, 이러한 RNAs의 가능한 기능에 관한 회의가 자연스럽게 발생했다. 본 연구는 단백질 번역과정을 향상시키는 핵심 조절 기능을 하는 비 코딩 RNA의 새로운 집단을 밝히는 이정표이다. 또한, 이 기능은 지금까지 일반적으로 게놈의 ‘쓸모 없는’ 부분으로 인식되었고, 게놈의 대부분은 “쓰레기”라는 개념이 바꿔져야 한다는 제안의 반복적인 요소의 영향을 받았다. 즉, 우리가 아직 이해하지 못한 게놈의 일부에 포함된 기능이 있을 수 있다”고 그는 밝혔다. 

RIKEN과 RIKEN 벤처 기업 TransSINE 기술은 안티센스 RNA의 특정 구조의 상용 응용 프로그램을 이용하기 위해 최선을 다하고 있다. SINEUPs라고 하는 RNAs는 산업 또는 치료 관심의 단백질을 타깃으로 중복 안티센스 지역을 변경하여 다른 단백질의 번역을 자극할 수 있도록 설계될 수 있다. 초기 대상 단백질은 단백질의 과발현에 의해 유전자 기능을 이해하는 항체 또는 기타 수용성 요인과 같은 치료 단백질뿐만 아니라 다른 기본 연구를 포함한다. RIKEN은 본 연구가 광범위하게 사용될 수 있을 것으로 믿고 있다. 

[그림설명] SINEUPs는 비 코딩 안티센스 RNAs를 단백질 코딩 RNAs를 타깃으로 하고 단백질 생산을 자극하는데 사용할 수 있는 SINEB2 요소를 포함. "목표 안티센스 염기 서열" 지역을 변경하면 모든 mRNA는 ("당신의 유전자") “단백질 합성 활성 도메인” 에 의해 중재되며 단백질 생산을 자극하기 위해 타깃팅할 수 있다. 

[참고설명] 안티센스 RNA (antisense): mRNA 등에 대하여 상보적인 염기순서를 갖는 RNA의 총징. RNA분자에 대해 상보적 염기순서를 갖는 RNA는 분자간 결합으로 연결되어 RNA의 기능발현을 저해하는 작용을 한다고 일반적으로 알려져 있다.
 Non-coding antisense RNA can be used to stimulate protein production.jpg
출처 : http://www.riken.go.jp/engn/r-world/research/results/2012/121016/index.html