생명연, 생체 내 줄기세포 모니터링 기술 개발- 자기공명영상(MRI) 활용한 줄기세포의 생체 모니터링 시스템 개발

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2021. 3. 14.

생명연, 생체 내 줄기세포 모니터링 기술 개발- 자기공명영상(MRI) 활용한 줄기세포의 생체 모니터링 시스템 개발

 

구분 : 연구성과작성자 : 관리자작성일 : 2021-03-12

 

생명연, 생체 내 줄기세포 모니터링 기술 개발
- 자기공명영상(MRI) 활용한 줄기세포의 생체 모니터링 시스템 개발
- 생체 내 이식된 줄기세포의 지속적인 추적 확인으로 효과적인 치료 전략 개발 기대


□ 국내연구진이 효과적인 줄기세포 치료 목적을 위한 자기공명영상 기반의 줄기세포의 생체 모니터링 시스템을 개발하였다. 인간 줄기세포 모니터링 전략을 통하여 향후 효율적인 줄기세포 치료 전략 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

ㅇ 한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연) 바이오나노연구센터의 임은경 박사(교신저자: 임은경 박사, 제1저자: 강병훈 박사)는 연세대학교 화공생명공학과 함승주 교수팀(교신: 함승주 교수, 제1저자: 한승민 박사), 영상의학과 허용민 교수팀(교신)과 공동연구로 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오·의료기술개발사업, 의료현장밀착의료-과학융합기술개발사업, 바이오·의료 융합 측정표준기술 개발사업, 신진연구자지원사업의 지원으로 수행되었고, 바이오 센서 분야의 세계적 저널인 바이오 센서와 바이오 일렉트로닉스지(Biosensors and Bioelectronics, IF 10.257) 1월 26일자(한국시각 1월27일) 온라인 판에 게재되었다.
(논문명 : In vivo monitoring platform of transplanted human stem cells using magnetic resonance imaging)

□ 줄기세포는 다양한 세포로 분화 및 자가재생산이 가능하므로 이를 활용해 손상된 조직이나 장기를 재생해 치료하는 줄기세포 치료제에 대한 연구가 많이 진행되고 있다.

ㅇ 줄기세포 중 유도만능줄기세포는 신체 모든 기관으로 분화가 가능한 세포로, 인간 성체의 체세포를 역분화시켜 만들 수 있다. 유도만능줄기세포는 배아줄기세포와 유사한 능력을 가지고 있으면서도, 배아세포를 파괴하면서 제작되는 배아줄기세포의 윤리적 문제와 환자 체세포를 역분화하여 유도 제작하여 면역 거부 반응 문제를 해결할 수 있는 세포로 각광 받고 있다.

ㅇ 유도만능줄기세포에서 유래된 성체 줄기세포는 제한된 증식과 낮은 이동 속도로 특정 세포로의 분화를 유도하여 치료 효과를 향상시키는 연구가 다수 진행되었다.

ㅇ 이와 더불어 유도된 줄기세포의 1~2 %만이 표적 조직에 도달되고 나머지는 손실되기 때문에, 줄기세포 분화 치료 효과에 대한 검증이 필요한 상황이었다.

□ 연구팀은 특수 망간나노 입자를 개발하고, 이를 적용하여 줄기세포의 표적 모니터링이 가능한 ‘인테그린 β1 항체(MnOHo-Ab)’를 제조하였다. 그리고 자기공명영상장치를 이용하여 전임상에서 이식된 인간 줄기세포의 최소 침습적 모니터링 방법을 개발하였다.
* integrin β1 : 줄기세포 계통에서 발현되는 integrin β1을 표적으로 하여 줄기세포의 분화 단계에 관계없이 표적 모니터링이 가능한 마커

ㅇ 연구팀은 정맥에 주사 된 ‘integrin β1-망간나노 입자(MnOHo-Ab)’는 마우스 고환(testis)으로 전달되어 다양한 계통으로 분화 된 인간 유도 만능 줄기세포(hiPSC)에 대한 모니터링이 가능함을 확인하였다.


ㅇ 이번에 개발된 생체 모니터링 기술은 주입된 인간 줄기세포가 치료되는 긴 시간 동안 표적 부위로 이동 및 이식이 잘 되었는지 보여준다.

□ 연구책임자인 임은경 박사는 “줄기세포를 이용한 재생 의학 분야에서, 전임상 모델 내 줄기세포의 표적 질환 부위로 이식 및 이동을 자기공명영상 기술을 이용하여 시각적 입증이 가능하게 했다는 것이 우수한 점” 이라며

ㅇ “이번에 개발된 성과는 체내에 주입한 줄기세포가 목적 세포로 잘 전달되었는지, 추후 줄기세포 치료 진행 여부의 확인이 가능한 영상 플랫폼을 개발한 것으로, 향후 바이오 의약 분야의 줄기세포 치료 분야에 기여할 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.

 

연 구 결 과 개 요

□ 연구배경
○ 줄기세포는 스스로 재생하고 신체의 다양한 세포유형으로 분화할 수 있어 병들거나 손상된 조직을 치료하는 치료제로 각광을 받고 있다.
○ 성체 줄기세포의 제한된 증식과 낮은 이동 효율을 극복하기 위해서 유도만능 줄기세포를 주입하여 치료 효율을 향상시키는 연구가 다수 진행되고 있다. 하지만 유도만능줄기세포를 체내에 주입한 후 안전성과 유효성 검증이 부족하고 낮은 효율(1 ~ 2%)로 표적 조직에 도달한다는 점에서 추후 많은 연구가 필요한 분야이다.
○ 자기공명영상은 공간해상도가 높아 세부적인 해부학적 영상획득이 가능하며 조영제의 도움으로 더 나은 효과를 얻을 수 있는 이미징 기술이다.
○ 유도만능 줄기세포를 체내에 주입 후 표적부위에 효율적으로 도달 후 분화되는 과정을 지속적으로 모니터링 하여 효과를 입증하는 방법을 개발하였다. 줄기세포 표적 항-인간 인테그린 β1 항체를 사용하여 전임상 수준에서 생체 내 전달 된 줄기세포를 모니터링하는 새로운 전략을 제안하였다.

□ 연구내용
○ 연구팀은 항-인간 인테그린 β1 부착된 MnOHo-Ab를 이용한 새로운 줄기세포 모니터링 방법을 이용하여 주입된 인간 줄기세포가 장기 줄기세포 재생 요법 동안 표적 부위로 이동 및 이식되었는지 여부 확인하였다.
○ 이 연구에서 중공 구조(MnOHo)를 가진 망간 기반 자기 나노입자를 개발하고 항 인간 인테그린 β1 항체 (MnOHo-Ab)로 제조하여 전임상에서 이식된 인간 줄기세포의 최소 침습적 모니터링을 가능하게 한다.
○ 즉, 본 연구의 성과는 전임상 단계에서 이식된 줄기세포를 모니터링하기 위해 줄기세포 변형이 필요한 일반적인 접근법과 달리 MnOHo-Ab는 세포 변형없이 대부분의 유형의 인간 줄기세포의 이식 및 조직 재생을 모니터링하는 데 적용될 수 있는 장점이 있다. 또한 이 플랫폼은 손상된 조직에 대한 입양 성체 줄기세포 치료제 모니터링 기술에도 적용될 것으로 예상된다.

□ 연구성과의 의미
▶ 전임상에서 주입된 줄기세포의 모니터링 기술 : 성체 줄기세포 치료제 모니터링에 활용
○ 본 연구는 전임상 단계에서 이식 된 줄기세포를 모니터링하기 위해 줄기세포 변형이 필요한 일반적인 접근법과 달리 MnOHo-Ab는 세포 변형없이 대부분의 유형의 인간 줄기세포의 이식 및 조직 재생을 모니터링하는 데 적용될 수 있는 장점이 있다.

 

 

연 구 결 과 문 답


이번 성과 뭐가 다른가

1. 세포 변형없이 대부분의 유형의 인간 줄기세포의 이식 및 조직 재생을 모니터링하는 데 적용가능

 

어디에 쓸 수 있나

1. 성체 줄기세포 치료제 모니터링에 활용
2. 자기공명영상 표적 조영제로 활용

 

실용화까지 필요한 시간은

본 연구결과는 줄기세포 치료의 상용화 전의 유효성 검증에 사용되는 기술로서 인체에 직접적인 적용에는 시간이 소요되겠지만 임상적 연구는 빠른 시일 내 가능

 

실용화를 위한 과제는

기존 자기공명영상 조영제와 마찬가지로 유효성 검증과 안정성 확보가 필요함

 

꼭 이루고 싶은 목표는

현재 뇌 신경 재생 연구에 관심이 많아 줄기세포를 이용한 뉴런 재생에 영상화를 접목시키고 싶음.


용 어 설 명


1. 유도만능줄기세포(Induced pluripotent stem cell)
◦ 다능성이 없는 성인의 피부세포와 같은 체세포에 역분화를 일으키는 4가지 특정 유전자를 도입한 후 발현시키거나 역분화를 일으키는 4가지 유전자가 도입된 세포에서 만들어진 역분화 유도 단백질을 추출하여 이를 다시 체세포에 주입함으로써 배아 줄기세포와 같은 다능성을 갖는 줄기세포를 만들 수 있는데 이를 유도 만능 줄기세포 또는 역분화 줄기세포라고 한다.

2. 자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging)
◦ 강한 자기장 내에 위치시킨 인체에 라디오파를 전사해서, 반향되는 자기장을 측정하여 영상을 얻는 진단 검사를 말한다. Magnetic Resonance Imaging을 줄여서 흔히 MRI라고 한다.

3. 조영제(Contrast agent)
◦ 의학촬영에 쓰이는 약품이다. 방사선촬영(X-rays), 자기공명영상(MRI)등의 의료 영상에서 체내 구조 또는 체액을 관찰하기 쉽도록 대비를 높이는 데 사용된다. 방사선을 자체적으로 방출하는 방사성 의약품과는 달리, 조영제는 외부 전자기나 초음파를 흡수하거나 변경한다. 생체에 미치는 부작용이 적은 물질을 사용하며, 아이오딘 화합물, 바륨 화합물, 가돌리늄 화합물 등이 있다.

 

 

그 림 설 명

 


그림 1. 특정 인테그린을 표적하는 중공 구조의 MnO 나노 입자 (MnOHo-Ab)를 사용하여 MR 영상 기반의 인간 줄기세포의 모니터링 시스템의 개략도. MnOHo-Ab는 이식 후 모든 계통에서 분화 된 인간 줄기세포를 표적으로 하고 모니터링 할 수 있음.

 

 


그림 2. 생체 내 인간 줄기세포 이식을 모니터링하기 위한 MnOHo-Ab 제조 확인. a) MnOHo-Ab 입자의 투과전자현미경 이미지. b) MnOHo-Ab의 자화도 확인 c) MnOHo-Ab 농도별 T1/T2 강조 이미지 확인.

 

그림 3. 생체 내 인간 줄기세포 이식을 모니터링하기 위한 MnOHo-Ab의 이미징 시간 최적화. a) MnOHo-Ab 및 MnOHo의 정맥 주사 후 다양한 시간 (주사 전 : 주사 전, 즉시 : 주사 직후 및 주사 후 1, 2 및 4 시간)에서의 생체 내 T1 가중 MR 이미지; 빨간색 점선 내의 영역은 hiPSCs 유발 기형 종 영역. b) a)에서 MRI 이미지의 빨간색 점선 영역의 상대적 T1 신호 강도 (%) (신호 강도 (%) = ΔR / RNT, 여기서 ΔR = R-RNT); 빨간색 막대와 파란색 막대는 각각 MnOHo-Ab 및 MnOHO를 나타냄.


그림 4. 전임상 수준에서 MnOHo-Ab의 인간 줄기세포 이식 모니터링. a) MnOHo-Ab를 사용하여 줄기세포 이식을 모니터링하는 MRI 기간을 일정하게 하여 마우스에게 MnOHo-Ab를 투여함. MRI 이미지는 hiPSCs를 마우스 고환으로 이식 한 후 매주 확인함. b) MnOHo-Ab (주사당 2mg Mn)의 정맥 주사 후 생체 내 T1 강조 MRI 이미지 및 c) 상대 T1 신호 강도 (신호 강도 (%) = ΔR / Rpre, 여기서 ΔR = R-Rpre) 빨간색 파선의 영역. 주황색 및 빨간색 막대는 각각 사전 주입 및 주입 후 2시간의 T1 신호 강도를 나타냄.

함승주 교수 이력사항

 

 

1. 인적사항

o 소 속 : 연세대학교
화공생명공학과

 

 


2. 경력사항

o 1996 – 1997 : Ohio State University 박사후연구원
o 1997 – 2001 : 연세대학교 화학공학과 조교수
o 2001 – 2006 : 연세대학교 화학공학과 부교수
o 2004 – 2005 : Clevelenad Clinic Foundation 의공학연구소
o 2006 – 현재 : 연세대학교 화공생명공학과 교수
o 2013 – 현재 : 연세대학교 언더우드 특훈 교수

3. 전문 분야 정보

o 질병 진단/치료용 나노 소재 개발, 나노-바이오 센서, 나노 메디슨

 

 

 

 


허용민 교수 이력사항

 

 

1. 인적사항

o 소 속 : 연세대학교 의과대학 영상의학교실

 


2. 경력사항

o 1994 – 1995 : 연세대학교 세브란스병원 수련의
o 1995 – 1999 : 연세대학교 세브란스병원 전공의
o 2002 – 2004 : 연세대학교 세브란스병원 연구강사
o 2004 – 2005 : 연세대학교 세브란스병원 전임강사
o 2005 – 2009 : 연세대학교 의과대학 영상의학교실 조교수
o 2007 – 2009 : Visiting Assistant Professor, Div. of Cancer Medicine Dept. of Experimental Therapeutics & Systems Biology, UT MD Anderson Cancer Center
o 2009 - 2014 : 연세대학교 의과대학 영상의학교실 부교수
o 2014 – 현재 : 연세대학교 의과대학 영상의학교실 교수
o 2015 – 현재 : 연세대학교 의과대학 연의-생공연메디컬융합연구소장
o 2016 – 현재 : 연세대학교 의과대학 생화학분자생물학교실 겸무교원


3. 전문 분야 정보

o 분자 및 세포영상, 발암 예방 및 치료, 나노메디컬영상, 근골격계 자기공명영상

 

임은경 박사 이력사항

 

 

1. 인적사항

o 소 속 : 한국생명공학연구원
바이오나노연구센터

 


2. 경력사항

o 2011 – 2012 : 연세대학교 화공생명공학과 박사후연구원
o 2012 – 2013 : 연세대학교 의과대학 연의-생공연 메디컬 융합연구소 연구 조교수
o 2013 – 2015 : 한국생명공학연구원 전임연구원
o 2016 – 현재 : 한국생명공학연구원 선임연구원
o 2017 – 현재 : 과학기술연합대학원대학교 부교수
o 2019 – 현재: KAIST 생물공학과 겸직교수


3. 전문 분야 정보

o 질병 진단/치료용 나노 소재 개발, 나노-바이오 센서, 나노 메디슨

 

 

 

 

 

강병훈 박사 이력사항

 

 

1. 인적사항

o 소 속 : 한국생명공학연구원
바이오나노연구센터

 

2. 경력사항

o 2017 - 2018 연세대학교 화공생명공학과 박사후연구원
o 2018 - 2019 연세대학교 치과대학 구강종양학과 연구조교수
o 2019 - 현재 한국생명공학연구원 연수연구원

3. 전문 분야 정보

o 질병 진단/치료용 나노 소재 개발, 나노-바이오 센서, 미세유체칩

 

 

 

 


한승민 박사 이력사항

 

 

1. 인적사항

o 소 속 : The University of Arizona
College of Medicine
Department of Surgery
Division of Cardiothoracic Surgery


2. 경력사항

o 2018 – 현재 : The University of Arziona 박사후연구원


3. 전문 분야 정보

o 나노-바이오 센서, 나노 메디슨, 면역 항암 치료제